根据全球疾病负担（GBD）大数据显示，2017年我国银屑病现患病例达8 664 952例［1］，且呈逐年上升趋势［2］。银屑病作为一种常见的红斑鳞屑性皮肤病，外用药的选择是关键的治疗环节。西医目前多采用糖皮质激素、维生素D3衍生物、钙调磷酸酶抑制剂等外用药物治疗［3］，但均存在局限性，短期治疗效果较佳，远期复发率高，可引起刺激性等不良反应［4］。中医药治疗银屑病具有疗效确切、不良反应少的优势，外用中药制剂使用广泛，其中首都医科大学附属北京中医医院院内制剂芩柏软膏（京药制字Z20053387）临床应用疗效较为显著，故本文总结近20年芩柏软膏治疗银屑病的临床应用现状及药理作用机制，为开展深入研究提供参考。1芩柏软膏治疗银屑病的理论基础银屑病记载首见于《诸病源候论》，文曰：“干癣，但有匡郭，皮枯索，痒，搔之白屑出是也”，并指出此病由“风湿邪气，客于腠理，复值寒湿与气血相搏所生”。《医宗金鉴》言：“此症总因风湿热邪，侵袭皮肤”或“固由风邪客皮肤，亦由血燥难荣外”，认为银屑病是由内、外因共同作用所致。赵炳南先生认为，本病病位在血分，辨证分为“血热”“血燥”“血瘀”三型，常见兼夹证有外感火毒或内生湿热，治疗以凉血解毒、养血润燥、活血祛瘀为法，常与清热除湿、泻火解毒之品联合应用。芩柏软膏又名普连膏，源自中医皮肤科泰斗赵炳南先生的临床经验方，由黄芩、黄柏等量研细加凡士林调匀制成。黄芩、黄柏皆苦寒，均能清热燥湿、泻火解毒，黄芩偏清上焦心肺之火，《神农本草经》言其可治“恶疮疽蚀，火疡”；黄柏偏泻下焦相火，《长沙药解》称其“泻已土之湿热，清乙木之郁热”，可治“阴阳蚀疮”。二者相须配伍使用，共奏清热除湿、消肿止痒之功，可淡化红斑、减少鳞屑，对于银屑病血热证兼夹湿邪者疗效突出。2芩柏软膏的药理作用1项研究［5］运用网络药理学及分子对接技术，初步揭示了芩柏软膏多成分-多靶点-多通路作用机制。结合其他相关研究，推测芩柏软膏治疗银屑病的机制可能与其抗菌、抗氧化、抗炎及调节免疫功能、抗肿瘤作用有关。2.1抗菌研究［6］显示，微生物感染与银屑病的发病、发展有密切关系，认为马拉色菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、糠秕孢子菌等均能间接诱发或加重银屑病，而芩柏软膏中多种成分均具有广谱抗菌的活性。研究［7］证明，黄芩素对于大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌、黑曲霉等多种细菌及真菌均有较强的抑制作用。黄芩素能抑制金黄色葡萄球菌生物被膜的形成，尤其对于耐药菌群，能够降低菌群耐药以及持续感染的风险［8］。此外，黄芩苷能提高白色念珠菌凋亡率，降低琥珀酸脱氢酶（SDH）、细胞色素氧化酶（CCO）、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性，增加胞质钙离子含量以及破坏白色念珠菌的超微结构，且能抑制白色念珠菌胚管形成和黏附［9］。由此推测，芩柏软膏可能通过对致病菌的抑制作用治疗银屑病。2.2抗氧化氧化应激反应是银屑病发病机制的重要因素，且与银屑病的严重程度有关。氧化应激是由机体活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的生成增加或抗氧化分子水平降低引起的，能导致血细胞蛋白质代谢紊乱［10］。研究［11］表明，黄芩苷可通过清除自由基、激活抗氧化剂、形成金属离子配合物、消除ROS和RNS等方式起到抗氧化作用。另有研究［12］提取黄柏中的多糖成分，通过体外抗氧化实验证实了其具有较强的总抗氧化能力。这可能是芩柏软膏帮助银屑病皮损恢复的原因之一。2.3抗炎及调节免疫功能慢性炎症激活反应是银屑病基本病理变化，免疫紊乱是其重要因素。研究［13］认为，银屑病细胞炎症反应和皮肤角质细胞过度增殖是以T淋巴细胞介导为主，多种免疫细胞共同参与的过程。T细胞及其亚群，包括辅助性T细胞（Th1、Th2、Th17、Th22）以及调节性T细胞（Treg），异常活化并向皮损区域聚集、浸润，过程中分泌的炎性化学信号（细胞因子）如TNF-α、IFN-γ、IL-17、IL-23等是银屑病的主要发病机制之一。结合药理学研究［13］，黄芩、黄柏中多种成分具有抗炎、调节免疫紊乱作用的结论。实验研究［14］以黄芩苷干预咪喹莫特诱导的银屑病小鼠，发现干预后小鼠皮肤中IL-7A、IL-22、IL-23和TNF的水平显著降低，推断黄芩苷可通过抑制银屑病小鼠模型中的IL-17/IL-23轴来抑制皮肤炎症。吴珺等［15］研究表明，芩柏软膏中的主要成分小檗碱、黄芩苷、黄芩素和汉黄芩素均可明显抑制Jurkat T细胞的增殖和活化标志CD69、CD25的表达，且能有效抑制细胞中PKC的表达；同时，小檗碱、黄芩苷和黄芩素能显著抑制细胞因子分泌，从而抑制银屑病的发生及发展。另有研究［16］表明，黄芩苷可以降低中性粒细胞对白三烯B4的趋化作用，黄芩素还可抑制前列腺素等炎性递质的合成，从而达到减轻机体炎症反应、消除肿胀效果。黄柏中活性成分具有在体内和体外抑制NF-κB和MAPK活化并下调NO和iNOS的抗炎特性［17］。3芩柏软膏治疗银屑病的临床应用3.1单独使用李锘等［18］采用多中心、双盲、随机安慰剂试验，纳入血热证银屑病受试者300例，试验组外用芩柏软膏，对照组予安慰剂治疗，治疗4周后，试验组的PASI评分及皮损面积单独评分优于对照组（P0.05）。8周后随访时，试验组和对照组总复发率分别为5.88%和8.45%（P0.05），期间未发现不良事件。可见，单独外用芩柏软膏治疗血热型银屑病能够降低患者PASI皮损评分，改善皮损部分症状，但在改善生活质量和复发率方面的疗效则需进一步观察。3.2联合治疗3.2.1　联合内服中药汤剂：徐佳等［19］将93例进行期银屑病血热证患者分为3组，均口服凉血活血汤，并分别采用芩柏软膏、细化芩柏软膏及凡士林外涂患处治疗。结果显示，3组患者皮损的红斑、鳞屑、浸润、瘙痒症状均显著改善，其中在改善鳞屑、浸润、瘙痒方面，外用芩柏软膏组/细化芩柏软膏组疗效明显优于对照组。周宁等［20］将100例血热型银屑病患者分为2组，其中芩柏软膏联合清热凉血中药汤剂治疗组的显效率45.10%、总有效率84.31%，高于使用安慰剂的对照组的12.24%和51.02%（均P0.01）；芩柏软膏对皮损PASI评分及红斑、浸润、皮损面积、瘙痒评分的改善效果明显，观察过程中未发生药物不良反应。3.2.2　联合拔罐疗法或中药药浴：黄玉华等［21］观察放血拔罐联合芩柏软膏治疗寻常型银屑病静止期的临床疗效及安全性，治疗组行放血拔罐治疗后外用普连膏，对照组外用卡泊三醇乳膏治疗。结果显示，治疗组有效率90.00%，高于对照组的73.33%（P0.05）。有研究［22］运用刺血拔罐联合芩柏软膏治疗银屑病静止期患者，治疗组总有效率95.24%，高于外用地奈德乳膏的对照组的71.43%（P0.05）。另研究［23］运用中药药浴联合芩柏软膏封包治疗寻常型银屑病，治疗组30例使用中药药浴联合普连膏封包治疗，对照组30例予以窄谱紫外线（NB-UVB）照射联合卡泊三醇软膏外用治疗。结果显示，治疗组显愈率76.7%高于对照组46.7%（P0.05），且观察组对于生活质量评分（DLQI）影响优于对照组（P0.05）。3.2.3　中医综合疗法：杨斌［24］观察中医综合疗法治疗斑块型银屑病的疗效，治疗组45例施以健脾解毒汤+中药药浴+走罐治疗+外用芩柏软膏中医综合疗法，对照组45例施以阿维A胶囊+他扎罗汀软膏+窄谱中波紫外线西医综合疗法。结果显示，治疗组有效率95.56%，高于对照组的77.78%（P0.05），且不良反应发生率为17.76%低于对照组6.67%（P0.05）。白彦萍等［25］运用中医综合疗法治疗寻常型银屑病，治疗组与对照组共91例，治疗组予芩柏软膏+辨证论治口服汤剂及静脉滴注中药，对照组予皮质类固醇激素药膏外用，观察结果显示：治疗组总有效率92.00%，高于对照组的65.85%，治疗组未见不良事件。综上，芩柏软膏联合中医综合疗法治疗银屑病不仅可以改善症状、提高总有效率，还能减少不良反应的发生，具有较好的安全性。4制备工艺研究进展目前，如何更好地发挥芩柏软膏药效并最大程度提高有效成分利用度是研究者关注的重点。有研究［19］发现，细化的芩柏软膏比传统芩柏软膏改善皮损症状的起效时间更短，且改善瘙痒症状的效果更好。在剂型选择方面，有研究者制备芩柏涂膜剂、芩柏凝胶等，以解决传统油剂和膏剂油腻导致患者依从性差的问题，如常馨宇等［26］运用PVA1788作为成膜材料制定了稳定、可重复的芩柏涂膜剂制备方案，通过实验研究证实芩柏涂膜剂能抑制小鼠阴道上皮细胞有丝分裂，并促进小鼠尾部鳞片表皮颗粒层的形成［27］；曾祖平等［28］采用改良的Franz扩散池法，评价芩柏制剂3种不同剂型（软膏、凝胶、乳膏）体外经皮渗透特性，结果表明，其中芩柏凝胶中黄芩苷、盐酸小檗碱渗透速率、累积渗透量、皮肤储药量最高；张云云等［29］分别使用芩柏凝胶、软膏治疗银屑病血热证患者，2组总有效率均为83.3%，表明芩柏凝胶临床疗效与芩柏软膏相当。在质量控制方面，陈占功等［30］采用显微鉴别法和HPLC法对中药传统制剂芩柏软膏中黄芩、关黄柏进行了显微鉴别和有效成分含量测定，初步建立了芩柏软膏质量评价标准。5总结与展望综上所述，芩柏软膏作为治疗银屑病的代表外用制剂，其制备方法简单，疗效佳，不良反应少，被广泛应用于临床。芩柏软膏中黄芩、黄柏有效成分主要为黄芩苷、汉黄芩苷、小檗碱、黄柏碱等，治疗机制与抗菌、抗氧化、抗炎及调节免疫功能密切相关，芩柏软膏单独外用可缓解部分症状，治疗时推荐联合中药汤剂内服、拔罐疗法、中药药浴疗法等，或可采用中医综合疗法治疗效果更佳。就目前的报道而言，仍需深入探究芩柏软膏治疗银屑病的分子生物学机制，此外，不断改进黄芩苷、黄柏碱、小檗碱等有效成分的提取工艺，为未来开发更多有针对性的外用靶向制剂、实现精准治疗提供参考。