乳腺增生多发生于中青年女性，主要发生于乳腺正常发育及退化阶段［1］。过高的雌孕激素作用于乳腺相关受体靶点，导致乳腺局部组织过度增生，继而导致乳房疼痛及肿块形成［2］。其临床特点为乳房疼痛、结节状态或乳房肿块［3］。外用药物在改善乳房局部症状方面具有优势，但临床上传统贴剂存在难以吸收、不良反应较多等问题。本课题组对贴剂进行组分优化，并对药物的剂型进行改良，研制出新型“乳核散”凝胶，更易被患者接受。本研究以乳腺宁贴为对照，评估新型“乳核散”凝胶的临床疗效，并观察其安全性。1临床资料1.1一般资料选择2018年7月－2021年7月收治的以乳腺小叶增生性肿块为主的良性肿瘤及乳腺结节微创消融术后患者，本院90例，其他分中心共210例，共300例，均为女性患者。其中行微创消融术治疗和未行微创消融术治疗的患者各150例。按照随机数字表法将行微创消融术治疗的患者分为治疗1组、对照1组，将未行微创消融术治疗的患者分为治疗2组、对照2组。治疗1组年龄25~50岁，平均（39.73±9.96）岁；病程为5~36个月，平均（11.46±2.39）个月。对照1组年龄22~51岁，平均（37.95±9.52）岁；病程3~34个月，平均（10.95±2.74）个月。2组年龄、病程比较差异无统计学意义（P0.05）。治疗2组年龄21~48岁，平均（38.61±10.72）岁，病程2~40个月，平均（13.71±2.88）个月；对照2组年龄21~47岁，平均（37.31±10.48）岁；病程2~38个月，平均（12.99±2.76）个月；2组年龄、病程比较，差异无统计学意义（P0.05）。本研究经上海中医药大学附属市中医医院医学伦理委员会批准（2019SHL-KY-10-02）。1.2诊断标准乳腺增生诊断依据《乳腺纤维腺瘤诊治专家共识》［4］。1.3纳入标准近3个月月经周期相对稳定者；年龄18~55岁；病程3个月者；近1个月未使用治疗乳腺增生病的中西药物，近半年未使用激素类制剂；自愿接受临床试验，并签署知情同意书。1.4排除标准合并乳腺恶性肿瘤、乳腺炎及其他有手术指征的乳腺疾病患者；合并心脑血管、肝脏、肾脏、造血系统等严重原发性疾病，或消化道溃疡病，或影响其生存的严重疾病（如肿瘤或艾滋病），法律上残疾患者；ALT、AST、BUN超过正常值上限20%者；有临床意义的其他实验室指标异常者；妊娠或哺乳期妇女；已知对该处方成分过敏者；无法获得随访资料者。2治疗与观察方法2.1治疗方法治疗组给予“乳核散”凝胶贴敷治疗。药物组成：淫羊藿15 g，仙茅15 g，莪术9 g，红花9 g，生牡蛎15 g，半夏9 g，白附子6 g，柴胡6 g，丹参6 g，川芎6 g，冰片6 g，丁香3 g，麝香3 g。将上述药物进行分离提纯，水提浓缩，充分混合，根据比例，加入促透剂、赋形剂，最终定型，制成凝胶。对照组给予乳腺宁贴（桂林市威诺敦医疗器械有限公司，桂械注准20152260042号）贴敷治疗，组成为硫酸盐矿石粉末。用法将“乳核散”凝胶或乳腺宁贴贴敷于乳房增生病灶或疼痛处，每次保持6 h，1次/d，1个疗程30 d，连续治疗2个疗程。2.2观察指标与方法2.2.1　视觉模拟评分法（VAS）评分：分别于治疗前及第1、2疗程结束时对疼痛程度进行评价，参考中国专家共识（2020版）［5］，0～10分，分值越高说明患者疼痛越剧烈。2.2.2　症状体征积分：分别于治疗前及第1、2疗程结束时进行评价，由乳房疼痛积分、肿块积分构成，参考2002年中华中医外科学会乳腺病专业委员会第八次会议通过的评价标准［6］。分值越高说明患者症状体征越明显。2.2.3　微创消融术后患者的结节最大直径、体积：分别于治疗前及第1、2疗程结束时行乳腺彩超检查，统计结节及良性肿瘤包块最大直径，计算体积。对结节最大直径（前后径记作a、左右径记作b、上下径记作c）进行测量，结节体积=π×abc/6。2.2.4　安全性评价：统计各组发生的不良反应。2.3统计学方法采用SPSS 25.0统计软件进行分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（x¯±s）表示，组内比较采用配对t检验，不同时间点比较采用重复测量的方差分析。P0.05为差异有统计学意义。3疗效观察3.1疗效判定标准参考中西医结合临床诊疗乳腺增生专家共识［7］。改善率=（治疗前VAS评分-治疗后VAS评分）/治疗前VAS评分×100%。根据疼痛评估量表中国专家共识（2020版）［5］，将其分为痊愈、显效、有效、无效。痊愈：改善率≥90%；显效：70%≤积分改善率90%；有效：30%≤积分改善率70%；无效：积分改善率30%。总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/组内总例数×100%。3.2结果3.2.1 疗效比较：治疗1组总有效率高于对照1组（P0.05），治疗2组总有效率高于对照2组（P0.05）。见表1、2。10.16025/j.1674-1307.2023.04.010.T001表1治疗1组与对照1组疗效比较[例（%）]组别例数痊愈显效有效无效总有效治疗1组75302515570（93.33）#对照1组752024102154（72.00）与对照1组比较，#P0.0510.16025/j.1674-1307.2023.04.010.T002表2治疗2组与对照2组疗效比较[例（%）]组别例数痊愈显效有效无效总有效治疗2组75203713570（93.33）#对照2组751023202253（70.67）与对照2组比较，#P0.053.2.2 VAS评分比较：治疗前，对照组与治疗组VAS评分比较差异无统计学意义（P0.05）。与治疗前比较，第1、2疗程结束时各组VAS评分均降低（P0.05）；第1、2疗程结束时，治疗组VAS评分均低于对照组（P0.05）。见表3、表4。10.16025/j.1674-1307.2023.04.010.T003表3治疗1组与对照1组治疗前后VAS评分、症状体征积分比较（分，x¯±s）组别例数时间VAS评分乳房疼痛积分乳房肿块积分总积分治疗1组75治疗前4.35±1.197.13±1.837.32±2.0414.45±3.25第1疗程结束2.25±0.66*#4.79±1.38*#7.23±1.9512.02±2.63*#第2疗程结束2.33±0.71*#4.76±1.46*#3.66±1.14*▵8.44±1.93*#对照1组75治疗前4.50±1.357.70±1.737.40±1.9915.10±3.46第1疗程结束2.92±0.81*5.30±1.45*7.12±2.0312.42±2.95*第2疗程结束2.89±0.79*5.17±1.34*3.89±1.21*▵9.06±2.13*与治疗前比较，*P0.05；与对照1组比较，#P0.05；与第1疗程结束比较，▵P0.0510.16025/j.1674-1307.2023.04.010.T004表4治疗2组与对照2组治疗前后VAS评分、症状体征积分比较（分，x¯±s）组别例数时间VAS评分乳房疼痛积分乳房肿块积分总积分治疗2组75治疗前4.55±1.177.53±1.837.47±2.5515.00±3.35第1疗程结束2.33±0.74*#4.57±1.17*#7.17±2.2811.74±2.54*#第2疗程结束2.32±0.76*#4.45±1.06*#3.86±1.10*▵8.31±1.91*#对照2组75治疗前4.56±1.337.70±1.847.60±2.3915.30±3.46第1疗程结束2.85±0.79*5.13±1.34*7.32±2.2411.45±2.62*第2疗程结束2.81±0.86*4.80±1.29*4.21±1.18*▵9.01±2.43*与治疗前比较，*P0.05；与对照2组比较，#P0.05；与第1疗程结束比较，▵P0.053.2.3 症状体征积分比较：治疗前，对照组与治疗组症状体征积分比较差异无统计学意义（P0.05）。与治疗前比较，第1、2疗程结束时各组乳房疼痛积分、总积分均降低（P0.05）；第2疗程结束时各组乳房肿块积分均降低（P0.05）。与第1疗程结束时比较，第2疗程结束时各组乳房肿块积分均降低（P0.05）。第1、2疗程结束时，治疗组乳房疼痛积分、总积分均低于对照组（P0.05）。见表3、表4。3.2.4 治疗1组与对照1组结节最大直径、体积比较：治疗前，治疗1组、对照1组结节最大直径、体积比较差异无统计学意义（P0.05）。与治疗前比较，第1、第2疗程结束时治疗1组、对照1组乳腺结节最大直径及体积均缩小（P0.05）。第1、2疗程结束时，治疗1组结节最大直径及体积均小于对照1组（P0.05）。与第1疗程结束时比较，第2疗程结束时各组乳腺结节最大直径及体积均进一步缩小（P0.05）。见表5。10.16025/j.1674-1307.2023.04.010.T005表5治疗1组与对照1组结节直径、体积及体积缩小率比较（x¯±s）组别例数时间乳腺结节最大直径（mm）乳腺结节体积（mm3）治疗1组75治疗前20.2±6.14 156.0±1 093.0第1疗程结束17.1±3.7*#2 591.8±554.3*#第2疗程结束9.9±2.5*#▵769.5±221.6*#▵对照1组75治疗前20.8±6.24 178.4±1 091.4第1疗程结束18.0±5.5*3 298.5±810.2*第2疗程结束15.0±3.9*▵1 747.0±475.1*▵与治疗前比较，*P0.05；与对照1组比较，#P0.05；与第1疗程结束比较，▵P0.053.2.5 不良反应：治疗期间各组均未出现严重不良反应，对照组1例出现用药局部皮肤颜色轻度变红及瘙痒，3例对贴布轻度过敏，敷贴部位出现皮肤瘙痒、少许疱疹，予以氯地霜局部外用后症状改善，未影响治疗。4讨论乳腺增生是一种常见的良性乳腺病，主要表现为乳房疼痛、结节样改变及乳房肿块。药物敷贴是治疗乳腺增生最常用的一种外治疗法［8］。外用药物治疗乳腺增生对乳腺局部组织可以起到改善激素水平、改善乳腺组织局部形态学结构、调节自由基、调控基因的作用。李文静等［9］发现，莪术油乳膏可改善促卵泡激素与促黄体生成素水平，并减少乳腺小叶内腺泡数量及直径。白东艳等［10］将天南星、冰片打粉制成中药贴膏干预乳腺增生模型大鼠，结果显示其能有效减少雌孕激素的含量，降低雌孕激素受体的敏感性，从而有效调控乳腺雌孕激素受体对雌孕激素的摄取，阻止乳腺增生。楼炜等［11］研究散结止痛贴膏对乳腺腺体的微观调控作用，发现其在阻止乳腺增生小叶及腺泡增生扩大、乳腺导管扩张方面具有良好的调节作用。黄巧等［12］发现，外用消化膏化裁方局部湿热敷治疗乳痛症效果显著，能明显改善患者的乳痛症状。其治疗方法同样依托“外治之理即内治之理，外治之药即内治之药”。能否有效改善患者乳房疼痛是治疗乳腺增生的重要指标。新型“乳核散”凝胶能够有效减少患者因乳腺增生导致的疼痛。本研究观察乳房疼痛的指标主要包括VAS评分及疼痛积分。在改善疼痛方面，新型“乳核散”凝胶疗效显著。中医多认为疼痛症状产生的机制主要为“不通则痛”“不荣则痛”［13］。新型“乳核散”凝胶的中药组分，以淫羊藿、仙茅作为君药，重在温补肾阳、调摄冲任，冲任调则气血和，气血荣养则病痛乃去。而莪术、红花、牡蛎、川芎、丹参旨在行气活血、通络止痛，气血通则痛乃去。综上所述，对于乳腺增生患者，不论是否行微创消融术，新型“乳核散”凝胶与乳腺宁贴均能有效缓解乳房疼痛，新型“乳核散”凝胶降低疼痛积分的效果优于乳腺宁贴。其中使用大量活血散结、化痰散结、行气散结、通络散结的药物。针对乳腺增生病乳房肿块这一症状，集中药物进行攻克，并且从不同的治法角度入手，包括行气、活血、化痰、咸涩软坚等方法，旨在最大限度地消除局部肿块［14］。现代药理学研究已表明，新型“乳核散”凝胶中的单体具有抗炎、抗肿瘤、调节免疫、抗血栓形成等作用［15-16］。通过透皮吸收形成一定的血药浓度，调节内分泌失调状态，有效控制乳腺组织的增生，能够从源头上改善疼痛。并且，多种中药组合，能够更大限度地发挥作用。另外，新型“乳核散”凝胶对于促进微创消融术后的吸收具有显著疗效。与治疗前比较，第1、第2疗程结束时治疗1组和对照1组乳腺结节最大直径及体积均缩小（P0.05）。与第1疗程结束时比较，第2疗程结束时组内乳腺结节最大直径及体积缩小更明显（P0.05）。第1、2疗程结束，治疗组相比对照组结节最大直径及体积缩小均更明显（P0.05）。对于对照组与治疗组2组组内而言，第2疗程结束体积缩小率均高于第1疗程结束体积缩小率（P0.05）。说明治疗60 d后，新型“乳核散”凝胶对于促进微创消融术后吸收的有效率更高。新型“乳核散”凝胶中尤其注重中药的透皮吸收率，不仅选择使用兼具促透作用及治疗作用的中药，还融入现代促透工艺，有效提高皮肤、黏膜的渗透性。有载药量大、药效持久、药物剂量准确、保湿透气等特点。药物作用于皮表，通过毛囊、皮脂腺、汗腺吸收，经由乳腺导管、毛细血管网、淋巴管道等，可有效渗透进入乳腺各级腺泡，在患处充分发挥疗效。在消除肿块方面，与治疗前比较，第1疗程结束时各组乳房肿块积分无统计学意义（P0.05）；第2疗程结束时各组乳房肿块积分均降低（P0.05）；与第1疗程结束时比较，第2疗程结束时各组组内乳房肿块积分均降低（P0.05）。组间比较，第1、2疗程结束时，治疗组相比对照组乳房肿块积分无统计学意义（P0.05）。表明2种外用药物均能有效降低乳腺增生未消融患者及消融患者的肿块积分。2组患者疗效相当。2组患者症状体征总积分呈逐渐下降的趋势，组内各访视点间均有统计学意义（P0.05）。组间比较，在第1、2疗程结束时，治疗组相比对照组总积分降低均更明显，说明新型“乳核散”凝胶对消融患者及未消融患者的乳腺增生症状体征均有改善。在整个试验过程中，2组患者均未出现严重不良反应。对照组1例患者出现用药部位轻度过敏，3例对贴布轻度过敏。可见新型“乳核散”凝胶具有更好的安全性。新型凝胶对制备工艺进行改良，药材提取物与适宜的油相、表面活性剂相混加入至凝胶基质中，形成透明、稳定的凝胶微乳网状结构，具有更好的皮肤亲和力，增加药物的溶解度和经皮渗透量，从而促进药物吸收、提高药物稳定性、延长药物作用时间。本研究受客观条件影响，存在不足：考虑到患者依从性问题，此处设定的用药疗程为2个疗程，以后可适当增加使用疗程，观察新型“乳核散”凝胶治疗乳腺增生病的最佳治疗周期。