结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是一种消化道高发的恶性肿瘤。据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球癌症统计报告显示，CRC在全世界癌症发病及死因谱上分别居第3位、第2位，在国内分别居第2位、第5位［1］。CRC主要采用综合治疗方案，化疗在CRC的临床治疗中发挥举足轻重的作用。化疗常引起胃肠道反应、骨髓抑制、手足综合征等不良反应，其中恶心、呕吐、纳差、腹泻等胃肠道反应成为阻碍患者完成化疗的重要因素［2-3］。研究［4-5］显示，约60％的患者因不能耐受化疗所致的胃肠道不良反应需改变既定化疗方案，22％患者因此减少化疗药物剂量，约15％患者被迫暂停化疗，从而影响预后。诸多循证证据显示，健脾益气法可治疗CRC化疗所致的胃肠道反应［6］。基于此，本研究采用文献计量法与内容分析法分析健脾益气法对CRC化疗所致胃肠道反应的随机对照试验（RCT）的研究现状、热点和发展动态，并应用CiteSpace软件绘制网络知识图谱进行可视化分析，同时统计、分析文献中纳入的胃肠道结局指标、临床机制和患者临床特征，进而阐释健脾益气法治疗CRC化疗所致胃肠道反应的临床作用机制，为进一步临床研究和实践提供借鉴。1资料1.1文献来源采用主题词和自由词相结合的方法，用计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang）、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Cochrane、EMBase，中文关键词为“结直肠癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、化疗、化学治疗、中医、中药、中医药、健脾益气法”，英文关键词为“colorectal cancer、colon cancer、rectal cancer、chemotherapy、traditional Chinese medicine、Jianpi Yiqi、replenishing qi and invigorating spleen method”。文献发表年限为各数据库建库至2021年12月31日。1.2纳入标准①研究类型：健脾益气法（方药）联合化疗治疗CRC的RCT。②患者特征：纳入全部分期和分型的CRC化疗期患者。③干预措施：干预组为健脾益气法（可口服中药汤剂、颗粒剂、中成药）联合化疗治疗，纳入全部化疗方案；对照组仅采用化疗，若2组同时接受西医辅助疗法，应完全一致。④健脾益气方药包含中医经典古籍记载的中药方及加减方、自拟中药方等，文中明确写明该方主要功效为健脾益气。⑤文献中至少包含1项有关恶心、呕吐、纳差等胃肠道反应的结局指标。1.3排除标准无法获取全文的文献；重复发表或相似的文献、涉嫌抄袭的文献；联合应用其他中医药疗法的文献；自拟疗效判定标准的文献。2方法2.1文献筛选与数据提取对检索到的文献题录导入EndNote X9软件进行查重。由2位研究者根据文献题目、摘要独立进行第一轮文献筛选。第二轮时进行全文筛，需2位研究者均认可方可纳入，若遇争议无法解决时由第3位研究者决断。将纳入的文献以Refworks格式导出，导入CiteSpace5.8.R3软件。采集纳入文献的信息包括题名、发表年份、作者、机构、结局指标、机制研究指标、患者临床特征等。2.2数据清洗①统一机构名称，同一机构的不同科室、学院等统一为同一机构；②合并关键词，如将“结直肠肿瘤”“结直肠癌”统一为“结直肠癌”。2.3文献计量法和内容分析法对纳入的文献发表情况采用 GraphPad-Prism9软件绘图，应用CiteSpace软件绘制作者、机构、关键词网络知识图谱并进行可视化分析。作者共现网络知识图谱可表明某一领域的研究者数量及其之间的合作密切程度，每个节点代表1位研究者，连线的数量和粗细可反映研究者之间的合作关系与强度，连线越多、越粗则合作越密切［7］。机构网络知识图谱中不同的节点代表不同的机构，连线数量和密集程度反映机构之间的联系程度，连线越多，密度越大表示各机构之间联系越紧密。关键词可体现一篇文献的核心内容，其频数可体现某一研究领域的研究热点。内容分析法是对研究对象的内容进行分析，可弥补CiteSpace 软件不能进行内容分析的缺陷，是一种透过表面看本质的科学研究方法。通过对纳入RCT中的胃肠道症状及相关结局指标、机制探讨指标、患者临床特征进行统计分析，从内容方面对该领域进行深度分析。3结果3.1文献筛选及纳入情况初步检索得到4 134篇文献，最终纳入61篇文献，筛选流程见图1。10.16025/j.1674-1307.2023.04.007.F001图1健脾益气法治疗CRC化疗所致胃肠道反应的RCT研究文献筛选流程图3.2发文量及趋势分析纳入的61篇RCT中有1篇发表在SCI期刊。在2008—2021年发文量总体呈增长态势。2008—2015年发文量较少，年发文量约2篇；2016年开始快速增加，2016—2021年发文量保持较高水平，年发文量为7篇，说明近年来该领域的研究热度不降。见图2。10.16025/j.1674-1307.2023.04.007.F002图2健脾益气法治疗CRC化疗所致胃肠道反应的RCT研究年发文量分布情况3.3研究者共现网络知识图谱分析本研究共包含162位作者，其中殷晓玲等4位研究者发文量高于其他研究者，均为2篇。利用Citespace绘制出作者共现网络知识图谱，节点数（N）=162，连线数（E）=260，网络密度（Density）=0.019 9。可以看出作者之间形成了以殷晓玲、杨迪等为代表的2支研究团队，但团队力量薄弱，同时该图谱中散落的独立节点较多，显示较多研究者独立进行研究。说明该研究领域尚未形成深入研究的核心力量和广泛密切联系的研究合作网络，合作关系结构总体上异常松散。见图3。10.16025/j.1674-1307.2023.04.007.F003图3健脾益气法治疗CRC化疗所致胃肠道反应的RCT研究作者共现网络知识图谱3.4研究机构共现网络知识图谱分析南京中医药大学的发文量第一为5篇，其次为上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院、河南中医药大学第三附属医院、南京中医药大学附属医院、广州中医药大学、常州市中医医院各2篇。机构网络知识图谱显示N=65，E=15，Density=0.007 2，表明节点较多但连线较少，有连线的机构也多同为一所大学的不同二级单位或同一地区的不同单位。表明各机构间缺乏合作，研究相对独立，跨机构或跨地区的合作稀少。见图4。10.16025/j.1674-1307.2023.04.007.F004图4健脾益气法治疗CRC化疗所致胃肠道反应的RCT研究机构共现网络知识图谱3.5关键词共现网络知识图谱分析关键词共现网络知识图谱（图5）显示，N=50，E=152，Density=0.124 1，各节点间联系较为密切。除“结直肠癌”“化疗”等常规关键词外，出现频数较多且中心性较高的关键词包括“毒副反应”“免疫功能”“生活质量”“四君子汤”等。中心性表示节点在网络中的重要程度，可以反映该领域的热点，一般认为≥0.1为有意义。频数排名前10且中心性≥0.1的关键词见表1，说明本领域的热点多集中在患者的生活质量、减轻化疗引起的免疫功能损伤和毒副反应、健脾益气法的代表性方剂四君子汤等方面。10.16025/j.1674-1307.2023.04.007.F005图5健脾益气法治疗CRC化疗所致胃肠道反应的RCT研究关键词共现网络知识图谱10.16025/j.1674-1307.2023.04.007.T001表1健脾益气法治疗CRC化疗所致胃肠道反应的RCT研究频数前10且中心性≥0.1的关键词关键词频数中心性关键词频数中心性化疗210.60生活质量140.47大肠癌150.46四君子汤110.18结直肠癌150.15临床疗效60.11毒副反应150.14直肠癌50.05免疫功能140.20结肠癌50.103.6关键词聚类网络知识图谱分析在关键词共现网络知识图谱的基础上对关键词进行聚类分析，关键词聚类网络知识图谱（聚类模块值Q值=0.423 30.3，表明聚类结构显著和聚类有效，聚类平均轮廓值S值=0.840 20.7）显示聚类结果合理、聚类成员一致性较高［8］。共获得5个代表性的聚类标签，按照排名从前到后分别是#0免疫功能、#1四君子汤、#2健脾益气方、 #3结肠癌、#4伊立替康。可以看出本领域的研究热点为免疫功能，说明其可能是探究健脾益气法治疗CRC化疗所致胃肠道反应的机制研究的热点领域。见图6。10.16025/j.1674-1307.2023.04.007.F006图6健脾益气法治疗CRC化疗所致胃肠道反应的RCT研究关键词聚类网络知识图谱3.7关键词聚类时间线网络知识图谱分析本研究的聚类时间线网络知识图谱显示5个关键词聚类标签的时间线分布，分别代表了不同时间段内的主要研究热点（图7）。#0免疫功能和#2健脾益气方研究时间跨度最长，从2008年一直持续至今，说明免疫功能和健脾益气方是健脾益气法治疗CRC化疗所致胃肠道反应临床研究中的持续热点，是本领域研究的核心主题。10.16025/j.1674-1307.2023.04.007.F007图7健脾益气法治疗CRC化疗所致胃肠道反应的RCT研究关键词聚类时间线网络知识图谱3.8胃肠道症状及胃肠道反应结局指标分析本研究统计分析了纳入文献中出现的胃肠道症状及对应的结局指标出现的频次和占比，结果显示涉及9个胃肠道症状，21个结局指标，其中恶心、呕吐、腹泻是占比最高的前3位症状，分别占24.5％、24.5％、21.7％，结局指标占比前3的是恶心发生率、呕吐发生率、腹泻发生率，分别占比23.8％、23.8％、19.6％。见表2。10.16025/j.1674-1307.2023.04.007.T002表2健脾益气法治疗CRC化疗所致胃肠道反应的RCT研究胃肠道症状及对应结局指标的频次及占比情况胃肠道症状结局指标频次结局指标占比（%）症状占比（%）恶心恶心发生率3423.824.5恶心积分10.7呕吐呕吐发生率3423.824.5呕吐积分10.7腹泻腹泻发生率2819.621.7腹泻积（评）分53.5胃肠道反应胃肠道反应发生率117.77.7食欲变化纳差发生率21.47.0纳差（呆）评（积）分21.4食欲丧失发生率10.7食欲不振发生率10.7食欲不振积分32.1食欲减退发生率10.7便秘便秘发生率74.97.0便结积分32.1消化道反应消化道反应发生率42.82.8腹痛腹痛发生率21.41.4腹胀腹胀发生率10.71.4腹胀积分10.7肠鸣肠鸣评分10.70.73.9临床机制研究指标分析本研究有25篇（40.9%）RCT探究了健脾益气法对CRC化疗所致胃肠道反应的临床机制，机制研究指标涉及免疫功能、炎性反应、肠道屏障功能等。25篇文献中有24篇（96%）文献观察免疫功能改变情况，4篇文献分析了炎性指标变化情况，1篇文献分析了肠道屏障功能变化情况，具体指标见表3。说明免疫功能是本领域的研究者主要关注的临床机制研究方向，与关键词图谱分析得出的结果相吻合，说明本领域的诸多研究者试图从免疫功能的角度探究健脾益气法治疗CRC化疗所致胃肠道反应的临床作用机制。10.16025/j.1674-1307.2023.04.007.T003表3健脾益气法治疗CRC化疗所致胃肠道反应的RCT研究各机制研究指标占比情况(n=25)机制研究指标文献数量各个指标占比（%）总占比（%）免疫指标CD4+228896CD3+1976CD4+/CD8+1976CD8+1872NK细胞624ALB28IgG28IgA28CD25+14IgM14CD4+CD25+Treg14CD4+FOXP3+Treg14CD25+FOXP3+Treg14炎性指标IL-62816TNF－α28CRP14SAA14IL-814屏障功能DAO144FABP143.10患者的临床特征分析本研究分析纳入文献中患者的临床特征，包含患者罹患的癌种、是否带瘤、所处分期、应用的化疗方案等，见表4。纳入CRC患者的文献较多，占比83.6％，纳入带瘤患者的文献占比52.5％，其中和FOLFOX方案联合应用较多，占比73.7％。进而揭示健脾益气法可广泛应用于各个时期的应用多种化疗方案的CRC术后和带瘤患者。10.16025/j.1674-1307.2023.04.007.T004表4健脾益气法治疗CRC化疗所致胃肠道反应的RCT研究中患者的临床特征情况（n=61）特征类别文献数量占比（%）癌种CRC5183.6结肠癌69.8直肠癌46.6是否带瘤是3252.5否2947.5分期Ⅳ1219.7Ⅲ或Ⅳ1219.7Ⅱ或Ⅲ1118.0未注明1016.4Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ711.5Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ23.3A期或B期23.3B期或C期23.3Ⅲ11.6A期、B期或C期11.6B期、C期或D期11.6化疗方案FOLFOX4573.7XELOX46.6FOLFIRI46.6FOLFOX或XELOX23.3FOLFOX、XELOX或FOLFIRI23.3含伊立替康方案23.3卡培他滨11.6含雷替曲塞方案11.6CRC：结直肠癌；FOLFOX：奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶；XELOX：奥沙利铂+卡培他滨；FOLFIRI：伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶4讨论4.1本研究的主要发现本研究通过绘制健脾益气法治疗CRC化疗所致胃肠道反应的RCT研究的网络知识图谱，揭示本领域近年发文量总体呈增长态势，但仅有1篇RCT发表在SCI期刊，说明本研究领域可能需要进一步提高研究质量，提高国际影响力。近年该领域的研究热度不降，但尚未形成深入研究该领域的核心力量，各团队和研究机构间尚未建立密切的合作关系。关键词分析发现本领域研究热点多集中在不良反应、免疫功能和生活质量等方面，胃肠道毒副反应和患者的生活质量密切相关，免疫功能是健脾益气法治疗CRC化疗所致胃肠道反应的RCT研究中的持续热点和机制研究的重点方向。内容分析法发现恶心、呕吐、腹泻是研究者关注的焦点，健脾益气法可广泛应用于各个时期、多种化疗方案的CRC患者，免疫功能是本领域临床机制研究的重点方向，与网络知识图谱结果相吻合，揭示了诸多研究者可能试图从免疫功能的角度探究健脾益气法治疗CRC化疗所致胃肠道反应的临床作用机制。4.2化疗可损伤免疫功能，中医的“卫气”与免疫功能异曲同工化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时，可造成机体不同程度的免疫功能损伤［9］。而人体80%以上的免疫淋巴细胞定位在肠黏膜的固有层中［10］，因此化疗损伤免疫系统时，首先影响肠道免疫系统。化疗可引起免疫细胞代谢异常及免疫调控失常，进而干扰肠黏膜的细胞免疫和体液免疫，出现CD4+/CD8+T淋巴细胞比例失调，进而促进相关炎症介质释放，诱发炎症反应［11］。肠道的免疫屏障主要由肠道上皮淋巴细胞、固有层淋巴细胞、肠黏膜分泌的免疫球蛋白等构成，肠道的免疫屏障是肠道屏障功能的重要组成部分，化疗药物引起肠道屏障功能障碍时，又可引起肠道内细菌感染，损害肠道黏膜，机体可出现恶心、呕吐、腹泻、纳差、腹痛、腹胀，甚至消化道出血、肠梗阻等胃肠道反应［11］。《灵枢经·本藏》载：“卫气者，所以温分肉，充皮肤，肥腠理，司关合者也。”认为卫气是人身之藩篱，运行于人体周身，是机体抗御外邪极其重要的屏障。《灵枢经》载：“脾为之卫”，即脾是通过卫气行使防御功能。脾为后天之本，气血生化之源，脾主运化，卫气源于其运化的水谷精微。免疫系统是人体最大的防御屏障，免疫系统可识别和清除外来入侵的病毒、细菌等抗原，这种免疫防御功能与源于脾胃的卫气有诸多异曲同工之处。广义上的卫气存在形式为“营中有卫，卫中有营”，即营卫皆源于脾胃所化生水谷精微而行于脉中［12］，外达皮肤腠理，内而胸腹脏腑，可出脉外而抵御外邪的入侵。血液中的红细胞负责携带氧气供给机体发挥正常生理活动，类似于与中医的“营气”［13］。血浆内含有的免疫球蛋白IgM、IgA、IgG等抗体成分和白细胞，特别是中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞等免疫细胞，均可发挥重要的免疫作用。同时白细胞可从血管内迁移到血管外，或从血管外的相关组织进入血管内，具有清除病原体等功能，这些特征与中医的“卫气”特性相符合［14］。现代免疫学研究表明，脾是人体最大的外周免疫器官，含有大量的淋巴细胞和巨噬细胞，是机体体液免疫与细胞免疫的中心［15］。另外，中医学认为脾胃肠同属于中医学的“脾”。基于“脾为之卫”的重要理论及“卫气”和“脾”与免疫功能的密切关联，阐释健脾益气法治疗CRC化疗所致胃肠道反应的临床作用机制，为健脾益气法治疗CRC化疗所致胃肠道反应的临床机制研究提供了丰富的理论基础与科学支撑。4.3本研究的优势与局限本研究系统检索了国内外常用医学数据库，并将纳入的文献以Refworks格式导出，其他数据库纳入地文献基于Refworks手动构建，导入CiteSpace5.8.R3软件。相比以往基于CiteSpace的研究多是纳入单一数据库，可较为全面分析健脾益气法治疗CRC化疗所致胃肠道反应的RCT文献资料。并进行了数据清洗，更利于获得更为精确的网络知识图谱。CiteSpace软件虽然可进行可视化分析，但存在无法对文章内容进行分析的局限。因此本研究将CiteSpace获得的知识图谱的分析结果与内容分析法的临床机制研究指标统计相结合，并进一步从“卫气”和“脾”与现代医学免疫功能联系的角度，深入阐释了健脾益气法治疗CRC化疗所致胃肠道反应的临床作用机制，丰富了健脾益气法发挥临床疗效的理论基础与内涵。并通过内容分析法揭示本领域关注较多的胃肠道反应结局指标是恶心、呕吐、腹泻的发生率，及健脾益气法治疗CRC化疗所致胃肠道反应的适用人群。本研究亦存在一定的局限性，关键词聚类发现健脾益气方是一个单独的聚类标签，但通过原文阅读发现，健脾益气方并不是同一个方剂，许多的研究者将具有健脾益气功效的一类方剂均称为健脾益气方，但药物组成确有差别。另一方面为了遵从原文的表达，对存在歧义的关键词未全部合并。4.4对未来研究的建议通过系统检索国内外数据库发现，运用CiteSpace软件对中医药干预CRC进行文献计量的研究仅有1篇［16］，该研究纳入了多种类型的文献，但该研究仅分析了CNKI数据库的文献，未能全面展现本领域的研究热点和发展动态。建议全面检索国内外常用医学数据库，并基于Refworks或纯文本格式，手动构建其他数据库的文献格式，导入CiteSpace软件进行全方位的分析。另一方面，CiteSpace软件需要进一步的优化，使其兼容国内外多种数据库，进而提高其应用效率，更利于研究者对某一领域的全面分析。本研究的网络知识图谱显示本领域的研究者和机构之间缺乏广泛密切的合作，分析其原因，一方面可能是各研究团队所用方药不同，另一方面可能是各研究机构之间尚未成功建立开展多中心临床研究的合作机制。规范的RCT研究从研究方案的设计到临床的实施，进而到数据的统计分析和论文的撰写发表，需要较多的各个学科的专业人员的积极参与。结合本研究的分析结果，需要进一步深入整合目前的研究团队和机构，加强跨机构、跨学科的多学科交叉合作研究。利用现有的临床研究成果，以筛选临床效果较好的方剂为基础，探索开展多中心临床研究的合作通道，实施多中心、大样本、设计规范、实施严格的RCT研究，从而优势互补、提高本领域的研究质量。根据临床机制研究指标的分析，免疫功能指标可进一步细化和深入探究。从以上各个方面促进该领域的高质量发展，为健脾益气法治疗CRC化疗所致胃肠道反应提供高级别的内容丰富的循证证据。针对上述不足，杨宇飞教授团队结合既往研究和整合相关临床研究，并获得国家科技部十三五国家重点研发计划“中医药现代化研究”重点专项的资助，开展了《健脾补肾序贯方对结肠癌辅助化疗协同作用及机制研究》的课题，由12家西医和中医单位参与的，设计样本量为400例的随机、双盲、安慰剂对照多中心临床研究，其目标之一是客观评价具有健脾益气功效的六君安胃方治疗化疗所致胃肠道反应的临床疗效。研究结果表明六君安胃方对化疗所致的胃肠道反应，和安慰剂组相比，差异有统计学意义，相关研究成果将于近期在国际学术期刊中发表，进而提高中医药在CRC治疗中的影响力。综上所述，本研究应用网络知识图谱揭示了健脾益气法治疗CRC化疗所致胃肠道反应的RCT领域的研究现状、研究热点和发展动态，分析了本领域研究的热点和不足。并结合内容分析法的结果，从“卫气”和“脾”与现代医学免疫功能的角度，揭示了健脾益气法治疗CRC化疗所致胃肠道反应的可能临床作用机制和适用人群。并为后续的深入研究提供了建议，为进一步的临床研究和实践提供借鉴，为该领域的高质量发展提供参考。